前列腺癌是全球男性中最常见的恶性肿瘤之一。根据世界卫生组织统计，全球每年约有 140 万例新发病例和超过37万例死亡病例。雄激素受体（Androgen Receptor, AR）是前列腺癌发生和进展的核心驱动分子。临床上常用的去雄激素治疗（androgen deprivation therapy）以及雄激素受体抑制剂（AR inhibitor），如Enzalutamide（恩杂鲁胺）和Abiraterone（阿比特龙），在早期阶段可显著延缓病情发展，但多数患者最终仍会出现耐药性复发。如何更深入地理解雄激素受体在细胞层面的调控机制，并找到新的治疗靶点，一直是前列腺癌研究的重要课题。

在最新的一项研究中，美国加州大学李昊龙等人首先建立了一个内源性雄激素受体荧光报告系统，能够在活细胞中实时追踪雄激素受体蛋白的动态变化。基于这一模型，研究者开展了全基因组 CRISPR 干扰（CRISPRi）高通量筛选，系统性地鉴定出调控雄激素受体蛋白稳定性与功能的基因网络。结果显示，除了以往经典的雄激素受体调控基因（如HOXB13、GATA2 等），研究团队还发现了一个此前几乎未在前列腺癌中报道的关键基因， 前列腺素E合酶3（PTGES3）。

进一步的分子与结构研究发现：

· PTGES3 能与雄激素受体直接结合，稳定其构象；

· 在细胞内，PTGES3 促进雄激素受体结合下游靶基因，驱动肿瘤相关转录程序；

· 抑制 PTGES3 会导致雄激素受体蛋白降解，并诱导癌细胞死亡；

· 在 雄激素受体抑制剂耐药模型中，PTGES3 的靶向抑制同样有效。

这些发现提示，PTGES3 是维持雄激素受体功能的关键分子，其调控作用在去雄激素治疗耐药的前列腺癌中尤为突出。

这项研究不仅建立了一个可实时追踪转录因子的内源性荧光报告系统，为研究转录因子动态调控提供了新工具。同时，借助CRISPR功能基因组学的系统性筛选，研究团队揭示了雄激素受体“调控组”的组成与逻辑。

在发现的靶点中，PTGES3–雄激素受体复合物成为新的核心节点，为开发针对PTGES3 相互作用的新型治疗策略提供了坚实的基础。目前，团队已在开展针对该通路的下游化合物研究。

这项工作由李昊龙博士在加州大学旧金山分校（UCSF）启动，并在其独立后于弗雷德·哈钦森癌症中心（Fred Hutch）继续推进。研究得到了 Luke Gilbert 实验室（UCSF & Arc Institute） 的紧密合作与支持。本研究亦感谢已故Felix Feng教授的长期指导，以及前列腺癌基金会（Prostate Cancer Foundation, PCF）的资助。（来源：科学网）

相关论文信息：https://www.nature.com/articles/s41588-025-02388-8